α-Aminoisobuttersäure (Aib): der Baustein, der Peptide gegen Proteasen schützt

In den Sequenzen moderner Peptidanaloga taucht immer wieder ein Kürzel auf, das in keiner Tabelle der 20 proteinogenen Aminosäuren steht: Aib. Semaglutide beginnt mit His-Aib, Tirzepatide mit Tyr-Aib, Ipamorelin mit Aib-His. Dieser Beitrag erklärt, was hinter dem Baustein steckt und warum ausgerechnet eine zusätzliche Methylgruppe so viel verändert.

Struktur: zwei Methylgruppen am α-Kohlenstoff

Jede α-Aminosäure trägt am α-Kohlenstoff eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, ein Wasserstoffatom und eine Seitenkette. Bei Alanin ist die Seitenkette eine Methylgruppe. Aib — α-Aminoisobuttersäure oder 2-Methylalanin — ersetzt zusätzlich das Wasserstoffatom durch eine zweite Methylgruppe. Die Summenformel lautet C4H9NO2, die Molekülmasse 103,12 g/mol; als Rest in einer Peptidkette trägt Aib 85,11 g/mol zur Gesamtmasse bei.

Weil der α-Kohlenstoff nun zwei identische Gruppen trägt, ist er kein Stereozentrum mehr. Aib ist wie Glycin nicht chiral — es gibt kein L- und kein D-Aib. Die allgemeine Strukturformel und die Rolle der Chiralität erklärt der Beitrag Strukturformel einer Aminosäure.

In der Natur kommt Aib selten vor, am bekanntesten in den Peptaibolen, einer Gruppe von Pilzpeptiden, zu denen Alamethicin gehört. Für synthetische Analoga wird es gezielt eingebaut.

Effekt 1: die Kette wird steifer

Die Beweglichkeit einer Peptidkette hängt an zwei Drehwinkeln je Rest, um die sich das Rückgrat an jedem α-Kohlenstoff drehen kann. Bei Glycin ist fast jede Kombination möglich, bei Alanin schon weniger. Die beiden Methylgruppen von Aib schränken den erlaubten Bereich so stark ein, dass im Wesentlichen nur noch helikale Anordnungen übrig bleiben.

Deshalb gilt Aib als starker Helixbildner. Ein einzelner Aib-Rest kann eine kurze helikale Region stabilisieren, mehrere Aib-Reste können eine Kette fast vollständig in eine Helix zwingen. Für Peptide, deren Bindung an einen Rezeptor von einer helikalen Struktur abhängt — wie bei den Inkretin-Analoga —, ist das ein gewünschter Effekt. Wie sich Sekundärstruktur messen lässt, beschreibt der Beitrag CD-Spektroskopie.

Effekt 2: Peptidasen finden keinen Angriffspunkt

Der zweite Grund für Aib ist enzymatische Stabilität. Das bekannteste Beispiel ist die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4). Sie spaltet vom N-Terminus einer Peptidkette ein Dipeptid ab, wenn an Position 2 ein Alanin oder Prolin steht. Das natürliche GLP-1 hat an dieser Stelle ein Alanin und ist deshalb ein bevorzugtes DPP-4-Substrat.

Ersetzt man dieses Alanin durch Aib, passt das Peptid nicht mehr in die Bindungstasche des Enzyms: Die zusätzliche Methylgruppe blockiert den Zugang. Die N-terminale Sequenz bleibt intakt. Genau dieses Prinzip steckt in Semaglutide. Wie man enzymatische Stabilität im Labor misst, beschreibt der Beitrag Stabilitätsassay in Serum und Plasma.

Wo Aib im Katalog vorkommt

Material	Position von Aib	Zusammenhang
Semaglutide	Position 2 (entspricht Ala8 im GLP-1)	Schutz vor DPP-4
Tirzepatide	Positionen 2 und 13	Schutz vor DPP-4, Helixstabilisierung
Retatrutide	Position 2	Schutz vor DPP-4
Ipamorelin	N-Terminus	Teil des Sekretagoga-Designs

Die Inkretin-Analoga kombinieren Aib typischerweise mit einer weiteren Modifikation, einer Fettsäure-Seitenkette; wie diese aufgebaut ist, erklärt der Beitrag Fettsäure-Seitenketten in Peptidanaloga. Einen Überblick über die Materialgruppe gibt Inkretin- & Rezeptoragonisten.

Aib in der Synthese und Analytik

Was chemisch schützt, macht synthetisch Mühe. Die zwei Methylgruppen schirmen auch die Aminogruppe von Aib ab, sodass die Kupplung des nächsten Rests an Aib deutlich langsamer verläuft als an einer gewöhnlichen Aminosäure. Aufeinanderfolgende Aib-Reste gehören zu den schwierigsten Kupplungen der Festphasensynthese. Das erfordert reaktivere Kupplungsreagenzien, längere Reaktionszeiten oder Doppelkupplungen — und erhöht das Risiko von Deletionsprodukten, denen genau dieser eine Rest fehlt. Den Hintergrund beschreibt Kupplungsschritte und Ausbeute.

Für die Analytik hat Aib einen angenehmen Nebeneffekt: Weil es nicht chiral ist, kann es nicht racemisieren. Eine Stereochemie-Prüfung für diese Position entfällt.

Im Massenspektrum trägt Aib als Rest 85,05 Da (monoisotopisch) bei, genau 14,02 Da mehr als Alanin — eine Methylgruppe. Ein Deletionsprodukt ohne Aib oder ein versehentlich eingebautes Alanin an seiner Stelle ist über diese Differenz erkennbar; die Fragmentierung per Tandem-MS zeigt die Position.

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