Der Ghrelin-Rezeptor (GHS-R1a) und die Familie der Sekretagoga

Die Geschichte des Ghrelin-Rezeptors verläuft ungewöhnlich rückwärts. Zuerst gab es synthetische Peptide mit einer messbaren Wirkung auf Hypophysenzellen, dann den Rezeptor, an dem sie angreifen, und erst danach das körpereigene Hormon, für das dieser Rezeptor eigentlich gebaut ist. Dieser Beitrag zeichnet die Linie nach und stellt die Strukturmerkmale der Sekretagoga zusammen, die wir als Referenzmaterialien führen.

Von synthetischen Hexapeptiden zum Rezeptor

In den späten 1970er- und 1980er-Jahren entwickelte eine Arbeitsgruppe um Cyril Bowers systematisch kurze Peptide, abgeleitet von Enkephalin-Strukturen, die in Hypophysenpräparaten die Ausschüttung von Wachstumshormon auslösten. Aus dieser Arbeit ging GHRP-6 hervor, ein Hexapeptid mit zwei D-Aminosäuren. Es folgten Varianten mit veränderten aromatischen Resten, darunter GHRP-2 und Hexarelin.

Lange war unklar, woran diese Peptide binden. 1996 gelang die Klonierung des Rezeptors, eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors, der den Namen GHS-R1a erhielt — Growth Hormone Secretagogue Receptor 1a. Zu diesem Zeitpunkt war er ein „Waisenrezeptor“: Man kannte synthetische Liganden, aber keinen natürlichen.

Ghrelin: der späte natürliche Ligand

1999 beschrieben Kojima, Kangawa und Kollegen den körpereigenen Liganden und nannten ihn Ghrelin. Das Peptid besteht aus 28 Aminosäuren und trägt eine chemische Besonderheit, die bei Peptidhormonen selten ist: Am Serin in Position 3 ist eine Octansäure über eine Esterbindung angehängt. Diese Acylierung, katalysiert durch das Enzym Ghrelin-O-Acyltransferase (GOAT), ist für die Bindung an GHS-R1a notwendig; nicht acyliertes Ghrelin bindet den Rezeptor kaum.

Aus analytischer Sicht ist diese Esterbindung eine Schwachstelle: Sie hydrolysiert in Lösung und in biologischen Proben vergleichsweise leicht. Ein Grund, warum synthetische Sekretagoga ohne diese Gruppe auskommen.

Die Sekretagoga im Katalog

Material	Sequenz	Molekülmasse	Besonderheit
GHRP-6	His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2	873,01 g/mol	Prototyp der Familie, zwei D-Aminosäuren
GHRP-2	D-Ala-D-2-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2	817,97 g/mol	D-2-Naphthylalanin statt D-Trp
Hexarelin	His-2-Me-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2	887,04 g/mol	methyliertes D-Tryptophan
Ipamorelin	Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2	711,86 g/mol	Pentapeptid mit Aib am N-Terminus

Die Verwandtschaft ist in der Tabelle unmittelbar ablesbar: Alle vier enden auf -D-Phe-Lys-NH2, alle tragen mindestens einen großen aromatischen Rest in D-Konfiguration, alle sind C-terminal amidiert. Die Unterschiede liegen in den ersten Positionen, und genau diese Positionen sind in der Literatur mit unterschiedlichen Selektivitätsprofilen an Modellsystemen verbunden. Die Paare stehen in den Vergleichen GHRP-2 oder GHRP-6, Ipamorelin oder GHRP-2 und Hexarelin oder GHRP-2 nebeneinander.

Ipamorelin fällt aus dem Muster: Mit fünf statt sechs Resten ist es kürzer, und am N-Terminus sitzt α-Aminoisobuttersäure, eine nicht-proteinogene Aminosäure mit zwei Methylgruppen am α-Kohlenstoff. Warum dieser Baustein in so vielen modernen Analoga auftaucht, erklärt der Beitrag zur α-Aminoisobuttersäure.

Zwei Wege, nicht einer: GHS-R1a und GHRH-Rezeptor

In Katalogen werden die Sekretagoga oft mit GHRH-Analoga wie Sermorelin, CJC-1295 oder Tesamorelin in einen Topf geworfen. Pharmakologisch sind das zwei verschiedene Wege:

• GHRH-Analoga leiten sich vom Wachstumshormon-Releasing-Hormon ab, einem Peptid mit 44 Aminosäuren, und binden an den GHRH-Rezeptor — einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor der Klasse B.
• Sekretagoga der GHRP-Familie binden an GHS-R1a, einen Rezeptor der Klasse A mit anderem Signalweg.

Für die Laborpraxis heißt das: Die beiden Materialgruppen sind nicht austauschbar, und ein Versuchsaufbau, der die Wege auseinanderhalten will, braucht Vertreter beider Gruppen. Einen Überblick über die gesamte Materialgruppe gibt der Beitrag Wachstumsfaktoren & Sekretagoga.

Analytische Besonderheiten der Familie

Die Sekretagoga sind kurz und damit synthetisch gut beherrschbar. Die Herausforderungen liegen in den Details:

• Tryptophan kommt in GHRP-6 und Hexarelin zweimal vor und ist oxidations- und lichtempfindlich; siehe Methionin und Tryptophan als Schwachstellen.
• D-Aminosäuren sind in der Massenspektrometrie unsichtbar. Eine ungewollte L-Form an einer D-Position hat dieselbe Masse und fällt nur mit chiraler Analytik auf; siehe Racemisierung.
• Nicht-proteinogene Reste wie 2-Naphthylalanin oder 2-Methyl-Tryptophan machen die Peptide deutlich hydrophober als ihre Länge vermuten lässt. Das verschiebt die Retentionszeit und kann die Löslichkeit in reinem Wasser begrenzen.

Research Use Only. Alle genannten Materialien sind in unserem Katalog ausschließlich für die wissenschaftliche Laborforschung bestimmt. Sie sind keine Arzneimittel und nicht zur Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körper bestimmt.