Analytik
GLP-1, GIP und Glukagon: das Rezeptortrio der Inkretin-Forschung
In der Inkretin-Forschung ist die Zahl der Zielrezeptoren zur wichtigsten Unterscheidung zwischen Materialien geworden: Semaglutide greift an einem an, Tirzepatide an zwei, Retatrutide an drei. Wer diese Materialien vergleicht, braucht ein Bild der drei Rezeptoren und ihrer natürlichen Liganden. Dieser Beitrag liefert es.
Drei Hormone aus einer Familie
Die drei natürlichen Liganden gehören zur Glukagon-Superfamilie verwandter Peptidhormone:
| Hormon | Länge | Bildungsort | Rezeptor |
|---|---|---|---|
| GLP-1 (7–36)-Amid | 30 Aminosäuren | L-Zellen des Darms | GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) |
| GIP | 42 Aminosäuren | K-Zellen des Darms | GIP-Rezeptor (GIPR) |
| Glukagon | 29 Aminosäuren | α-Zellen der Bauchspeicheldrüse | Glukagonrezeptor (GCGR) |
GLP-1 und Glukagon entstehen aus demselben Vorläufer, dem Proglukagon; GIP hat einen eigenen Vorläufer. Ihre Sequenzen sind besonders im N-terminalen Abschnitt ähnlich. GLP-1 und GIP tragen an Position 2 ein Alanin und sind damit bevorzugte Substrate der Dipeptidylpeptidase 4; Glukagon mit einem Serin an dieser Stelle wird deutlich langsamer gespalten. Den Mechanismus und seine Umgehung durch Aib beschreibt α-Aminoisobuttersäure. Als Inkretine im engeren Sinn gelten GLP-1 und GIP, die beiden Darmhormone.
Wie die Rezeptoren binden
Alle drei Rezeptoren gehören zur Klasse B1 der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Diese Klasse bindet Peptide nach einem Zwei-Domänen-Prinzip:
- Der C-terminale, helikale Abschnitt des Peptids legt sich an die große extrazelluläre Domäne des Rezeptors. Das sorgt für Affinität.
- Der N-terminale Abschnitt taucht in den Kern des Rezeptors zwischen den Transmembranhelices ein und löst die Aktivierung aus.
Das erklärt, warum schon kleine Änderungen am N-Terminus die Wirksamkeit an einem Rezeptor stark verändern können, während der helikale Abschnitt für die Bindung und die Selektivität zwischen den Rezeptoren mitverantwortlich ist. Es erklärt auch, warum helixstabilisierende Bausteine in diesen Analoga so häufig sind.
Die Analoga nach Zielrezeptoren
| Material | GLP-1R | GIPR | GCGR | Grundgerüst |
|---|---|---|---|---|
| Semaglutide | ✓ | – | – | GLP-1-Analogon |
| Tirzepatide | ✓ | ✓ | – | GIP-basiertes Analogon |
| Survodutide | ✓ | – | ✓ | dualer Glukagon/GLP-1-Agonist |
| Retatrutide | ✓ | ✓ | ✓ | GIP-basiertes Analogon |
Bemerkenswert ist das Grundgerüst: Tirzepatide und Retatrutide sind nicht von GLP-1 abgeleitet, sondern von GIP, und so verändert, dass sie zusätzlich den GLP-1-Rezeptor und im Fall von Retatrutide auch den Glukagonrezeptor aktivieren. Alle vier tragen eine Fettsäure-Seitenkette; siehe Fettsäure-Seitenketten in Peptidanaloga.
Die Paare stehen in den Vergleichen Tirzepatide oder Semaglutide, Retatrutide oder Tirzepatide und Retatrutide oder Survodutide nebeneinander. Den umgangssprachlichen Namen „GLP-3“ für Retatrutide ordnet „GLP-3“: was hinter der Bezeichnung steckt ein.
Cagrilintide: Nachbar, nicht Mitglied
Cagrilintide wird häufig im selben Atemzug genannt, weil es in der Literatur oft zusammen mit Semaglutide untersucht wird. Chemisch und pharmakologisch gehört es aber zu einer anderen Familie: Es ist ein lipidiertes Analogon des Amylins, eines Peptidhormons mit 37 Aminosäuren aus der Bauchspeicheldrüse. Amylinrezeptoren bestehen aus dem Calcitoninrezeptor und einem begleitenden Membranprotein. Den Vergleich zeigt Cagrilintide oder Semaglutide.
Was das für Versuche an Modellsystemen bedeutet
Die Frage, an welchem Rezeptor ein Material wie stark angreift, wird typischerweise an Zelllinien untersucht, die jeweils einen der Rezeptoren exprimieren, mit der Bildung von cAMP als Messgröße. Zwei Punkte verdienen dabei Aufmerksamkeit:
- Speziesunterschiede. Die Rezeptoren verschiedener Spezies unterscheiden sich in ihrer Sequenz, und für einzelne Analoga sind deutliche Unterschiede in der relativen Aktivität an menschlichen und nicht-menschlichen Rezeptoren beschrieben. Ergebnisse an einem Modell sind deshalb nicht ohne Weiteres übertragbar.
- Selektivität braucht Einzelmaterialien. Wer die Beiträge einzelner Rezeptoren trennen will, braucht Einzelmaterialien mit definiertem Profil. Ein Gemisch wie der Triple-G Blend eignet sich dafür nicht; siehe Blends lagern.
Die Grundlagen von Bindungsassays beschreibt Rezeptorbindungsassays: Grundprinzip; einen Überblick über die Materialgruppe gibt Inkretin- & Rezeptoragonisten.
Research Use Only. Alle genannten Materialien sind in unserem Katalog ausschließlich für die wissenschaftliche Laborforschung bestimmt. Sie sind keine Arzneimittel und nicht zur Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körper bestimmt.
Häufige Fragen
Was haben GLP-1-, GIP- und Glukagonrezeptor gemeinsam?
Alle drei sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der Klasse B1. Ihre natürlichen Liganden — GLP-1, GIP und Glukagon — sind strukturell verwandte Peptide mit 29 bis 42 Aminosäuren, die jeweils mit einem N-terminalen Abschnitt den Rezeptor aktivieren und mit einem helikalen Abschnitt an dessen extrazelluläre Domäne binden.
Was bedeutet dualer oder dreifacher Agonist?
Ein einzelnes Molekül, das an zwei oder drei dieser Rezeptoren angreift. Tirzepatide ist ein dualer GIP/GLP-1-Agonist, Survodutide ein dualer Glukagon/GLP-1-Agonist, Retatrutide ein dreifacher GIP/GLP-1/Glukagon-Agonist.
Gehört Cagrilintide zu dieser Gruppe?
Nein. Cagrilintide ist ein Analogon des Amylins und greift an Amylinrezeptoren an, die aus dem Calcitoninrezeptor und begleitenden Proteinen bestehen. Es wird oft zusammen mit GLP-1-Analoga untersucht, ist aber selbst kein Inkretin-Analogon.